Azatioprín (Imuran, Immunoprin, Imasup) je liek, ktorý potláča imunitnú odpoveď (imunosupresívum). Používa sa vo forme tabliet na liečbu Crohnovej choroby, ulceróznej kolitídy, reumatoidnej artritídy a na prevenciu odvrhnutia štepu pri transplantácii obličky.
6-merkaptopurín (Puri-nethol) je účinná zložka azatioprínu, ktorá vzniká po odštiepení imidazolovej skupiny v pečeni. V niektorých krajinách sa používa ako priamia náhrada azatiprínu. Takisto sa môže použiť pri výskyte niektorých vedľajších účinkov azatioprínu,.
Mechanizmus účinku
Azatioprín je metabolizovaný postupne cez 6-merkaptopurín na účinný metabolit 6-tioguanín (Lanvis) a viaceré ďalšie neúčinné odpadové metabolity. 6-tioguanín pri nízkej hladine v krvi utlmuje aktivitu bielych krviniek a tým aj celého imunitného systému. Takto pôsobí protizápalov, imunosupresívne. Pri veľmi vysokých hladinách 6-tioguanínu v krvi však začina pôsobiť ako cystostatikum a brzdí tvorbu rýchlo sa deliacich buniek v tele, predovšetkým buniek kostnej drene (viď vedľajšie účinky).
TPMT a FarmakoGenetika azatioprínu
Azatioprín je odbúravaný viacerými enzýmami, z ktorých klinicky dôležitý je najmä enzým TMPT. Aktivita tohto enzýmu je určená genetickou variantou jeho génu. Normálna varianta je 1, zníženú aktivitu majú varianty 2 a 3. Ako u všetkých génov, každý máme v tele dve kópie génu. Výsledná aktivita enzýmu tak závisí od počtu kópií príslušnej varianty génu Podľa štúdie Hlavatého a kol z roku 2013 má 6,3% slovenskej populácie jednu kópiu génu so zníženou aktivitou TPMT a 0,5% obe kópie so zníženou aktivitou. U osôb so zníženou aktivitou TPMT sa liek azatioprín aj merkaptopurín odbúravajú pomaly a hromadí sa účinná látka 6-tioguanín. Táto dosahuje potom až toxické hladiny a spôsobuje útlm kostnej drene a ďalšie nežiadúce účinky. V Hlavatého štúdii pokles bielych krviniek pozorovalo 10% pacientov s normálnou aktivitou TPMT ale až 73% tých, čo mali zníženú aktivitu tohto enzýmu. U pacientov s nulovou aktivitou TPMT je riziko vážneho útlmu kostnej drene takmer stopercentné. Navyše sa rozvíja veľmi rýchlo v priebehu dní po zahájení liečby. Pred liečbou azatioprínom alebo merkaptopurínom sa preto odporúča stanoviť genetickú variantu génu TPMT. Ak je prítomná jedna kópia varianty 2 alebo 3, odporúča sa začať so zníženými dávkami lieku, pri dvoch kópiách varianty 3 je liek prísne kontraindikovaný.
Klinické využitie azatioprínu a jeho účinnosť pri IBD
Azatioprín sa používa na udržiavaciu liečbu stredne ťažkej až ťažkej alebo chronicky aktívnej Crohnovej choroby, fistúl pri Crohnovej chorobe a na liečbu ulceróznej kolitídy. Ak sa užíva samostatne, dlhodobá účinnosť sa pohybuje okolo 30-50% prípadov. Bohužiaľ nástup účinku je pomalý. Typicky vyžaduje 6-12 týždňov na dosiahnutie klinickej odpovede. Azatioprín sa preto na začiatku liečby takmer vždy používa spolu s inými liekmi, najčastejšie s glukokortikoidmi alebo infliximabom, prípadne pri liečbe fistúl s antibiotikami.
6-merkaptopurín sa používa ako náhrada azatioprínu v mnohých krajinách. Jeho účinnosť je rovnaká, má však menej niektorých vedľajších účinkov. Na Slovensku nie je merkaptopurín kategorizovaný na liečbu črevných zápalov a poisťovne jeho liečbu predpísanú gastroenterológom nepreplácajú. Z tohto dôvodu sa využíva veľmi zriedka, najmä ak má pacient po azatiopríne niektoré vedľajšie účinky, typicky nevoľnosť alebo alergické reakcie (horúčka, vyrážky). Kedže výskyt útlmu kostnej drene, pankreatitídy a poškodenia pečene je rovnaký, nemá zmysel pri týchto vedľajších účinkoch azatioprínu skúšať merkaptopurín.
Dávkovanie pri črevných zápaloch
Azatioprín sa užíva vo forme tabliet jeden alebo dvakrát denne. Niektorí odborníci sa domnievajú, že dávkovanie dva krát denne môže znížiť mieru vedľajších účinkov, nie je to však všeobecne akceptovaný fakt. Obvyklá denná dávka predstavuje 2-2,5 mg na kilogram hmotnosti. Napríklad pacientka,ktorá váži 50 kilogramov má odporúčanú dennú dávku 100-125 mg. Dávka sa môže znížiť o 25-75%, ak má pacient genetickú variantu génu TPMT so zníženou funkciou alebo pociťuje vedľajšie účinky pri liečbe azatioprínom.
Kiszka-Kanowitz a niektorí ďalší lekári v zahraničí skúšali podávať azatioprín v nízkej dávke spolu s alopurinolom (Milurit). Pozorovali výrazne nižšiu miera vedľajších účinkov pri lepšej účinnosti tejto kombinácie oproti normálne dávkovanému azatioprínu.
6-merkaptopurín sa užíva takisto vo forme v tabliet obvykle v dávke 1-1.25mg/kg.
Vedľajšie účinky
Azatioprín máva bohužiaľ pomerne často viaceré vedľajšie účinky. Mnohé sa najprv prejavia len ako porucha laboratórnych parametrov a takmer všetky sa po vysadení lieku sami upravia. Medzi časté vedľajšie účinky patria medzi tráviace ťažkosti, zvýšené pečeňové testy, vyrážky, alergické reakcie a útlm kostnej drene. Spomedzi tráviacich ťažkosti je najčastejšie žalúdočná nevoľnosť, ktorá sa vyskytuje asi u 10% pacientov. Pomerne časté sú aj prípady zvýšenia pečeňových testov (5-10%). Tieto pacienti nepociťujú, môžu však viesť ku poškodeniu pečene. Zriedkavo sa môžu vyskytnúť hnačky a veľmi zriedkavo (<3%) aj zápal pankreasu (akútna pankreatitída), ktorá sa prejaví silnými bolesťami brucha a to najmä okolo pupka.
Nebezpečným vedľajším účinkom je útlm kostnej drene, ktorý sa prejaví poklesom množstva bielych krviniek, červených krviniek a krvných doštičiek v krvi. Útlm kostnej drene sa v závislosti od genetiky a dávky lieku sa môže vyskytnúť u 5-10% pacientov. Našťastie je prechodný a po vysadení lieku alebo pri znížení dávky ustúpi. Útlm kostnej drene sa rozvíja pomaly niekoľko týždňov. Zriedkavo (<1%) pri genetickej predispozícii sa môže vyvíjať aj rýchlo v priebehu niekoľkých dní. V prvých štádiách pacienti nepociťuje žiadne ťažkosti. Ako prvé klesajú biele krvinky, čo sa môže prejaviť rozvojom infekcie. Pri extrémne nízkych hladinách bielych krviniek, môže byť priebeh infekcie veľmi vážny. Pokles červených krviniek vyvolá chudokrvnosť (anémiu), ktorá sa prejaví najmä slabosťou, dušnosťou, bledosťou kože. Pri poklese krvných doštičiek sa môžu tvoriť krvavé bodky (petechie) alebo modriny na koži a pacient má náchylnosť na krvácanie.
Útlm kostnej drene je prechodný a po vysadení liečby sa rýchlo upraví. Aby sa predišlo jeho rozvoju je nesmierne dôležité pri liečbe azatioprínom a merkaptopurínom pravidelne kontrolovať hodnoty krvného obrazu. Akonáhle by začali klesať hodnoty bielych krviniek je potrebné znížiť dávku alebo liek vysadiť. Dôležité je to najmä na začiatku liečby, pri zvýšení dávky, pri zhoršovaní obličkových parametrov a pri užívaní niektorých nových liekov.
6-merkaptopurín má podobné vedľajšie účinky ako azatioprín s výnimkou nevoľnosti, vyrážok a a alergických reakcií, ktoré sa vyskytujú uňho v menšej miere.
Azatioprín aj 6-merkaptopurín zvyšujú riziko rakoviny lymfatických uzlín (lymfóm) asi päťnásobne. V absolútnom vyjadrení je však riziko veľmi nízke a lymfóm sa vyskytuje asi u 1 z 1000 pacientov liečených azatioprínom v porovnaní s asi 1 z 5000 zdravých osôb.
Dôležité interakcie s inými liekmi
Niektoré lieky významne ovplyvňujú účinnosť a toxicitu azatioprínu. Najvýznamnejším je alopurinol (Milurit), ktorý sa používa často na liečbu dny a vysokej hladiny kyseliny močovej v krvi. Pri tejto kombinácii je potrebné znížiť dávku azatioprínu. Medzi ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť výskyt útlmu kostnej drene patria ribavirín na liečbu hepatitídy C, niektoré lieky na vysoký tlak (inhibítori ACE ako je napríklad perindopril), a antibiotikum co-trimoxazol (Biseptol). O možných interakciách sa treba vždy poradiť s ošetrujúcim lekárom.
Mohlo by Vás zaujímať
Glukokortikoidy: Všetko čo potrebujete vedieť o liečbe pri Crohnovej choroby a ulceróznej kolitíde